M制药项目:结肠特异性药物输送方法

结肠特异性药物递送方法

近年来，大量针对胃肠道下部，特别是结肠的固体制剂已被报道。这些配方可大致分为四种类型，分别为：

1. pH依赖系统用来应对pH值的变化而释放药物，
2. 时间控制（或时间相关）设计用于在预定时间后释放药物的系统，
3. 微生物控制利用结肠中丰富的肠道细菌的系统，
4. Enzyme-based系统- - - - - -前药，和
5. 压力相关系统利用结肠的管腔压力。

其中，前三项是为医药市场开发的最广泛的配方技术。

pH-DEPENDENT系统

基于ph依赖的药物释放机制的结肠给药固体制剂与传统的肠包被制剂相似，但它们在给药的靶点和肠道聚合物类型上有所不同。与传统的肠溶制剂相比，结肠制剂旨在将药物输送到远端(末端)回肠和结肠，并利用具有较高溶解门槛pH值的肠内聚合物(Dew et al.， 1982;Tuleu等人，2001)。最常用的聚合物(表2)是丙烯酸和纤维素的衍生物。这些聚合物能够在低pH值(~1.2)到中性pH值(~7.5)的环境中耐受数小时。显然，ph依赖的结肠配方在通过胃和小肠并到达大肠时保持其物理和化学完整性是非常可取的，在大肠的外壳应该分解以释放局部药物。然而，应该注意的是，胃肠道液体可能通过涂层，而剂型通过小肠。这可能导致药物在胃肠道上部过早释放，从而导致治疗效果的丧失。克服这个问题的一个方法是应用

肠溶聚合物涂层水平较高；然而，这也允许胃肠液通过肠衣流入，而较厚的肠衣经常在胃收缩活动的影响下破裂。一般而言，所需的包衣量取决于药物的溶解度特征（溶解度、剂量/溶解度比）、配方的预期释放曲线和表面积以及包衣溶液/分散液的组成。

广泛使用的聚合物是甲基丙烯酸树脂(euudragits)，它有溶于水和不溶于水的形式。euragit L和S是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。为克服药物过早释放的问题，研制了一种由甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯组成的共聚物(euudragit^®FS)是近年来发展起来的一种溶解度较低、溶解度阈值较高(7-7.5)的新型溶剂。一系列的在体外与Eudragit相比，这种聚合物的溶解研究突出了明显的好处^®S聚合物用于结肠靶向(Rudolph et al.， 2001)。

M制药项目结肠特异性药物递送方法pdfM药学项目对结肠特异性药物交付方法

Khan等人（1999年）制备了乳糖基安慰剂片剂，并使用两种甲基丙烯酸聚合物Eudragit的不同组合进行包衣^®L100-55和Eudragit^®S100通过从水系统喷洒。的Eudragit^®L100-55和Eudragit^®研究的S100个组合为1:0、4:1、3:2、1:1、2:3、1:4、1:5和0:1。对包衣片进行了测试在体外对于pH依赖性结肠靶向口服药物的适用性。然后，将相同的包衣配方应用于含有美沙拉秦作为模型药物的片剂上，并评估其安全性必威一betway088在体外不同条件下的溶解速率。崩解数据表明，研究片剂的崩解速率取决于包覆片剂的聚合物组合、崩解介质的pH值和片剂的包覆水平。对美沙拉嗪片进行的溶出度研究进一步证实，可以通过改变Eudragit来操纵药物的释放谱^®L100-55和Eudragit^®在pH值5.5至7.0范围内，S100的比值，其中单个聚合物分别是可溶的，而由两种共聚物组合而成的涂料配方可以克服个体间GI pH值高变化率的问题。结果还表明，Eudragit的结合^®L100-55和Eudragit^®S100

可从水系统成功地用于包衣片剂以进行结肠靶向药物递送，并且可根据pH变化调整配方以在GIT肠道区域的任何其他理想位置递送药物。

结肠靶向给药系统基于甲基丙烯酸树脂已描述胰岛素(Touitou和Rubinstein。， 1986)，强的松龙(Thomos。，1985), quinolones (Van Saene et al., 1986), salsalazine (Riley et al., 1987), cyclosporine (Kim et al., 2001), beclomethasone dipropionate (Levine et al., 1987) and naproxane (Hardy et al., 1987). pH-sensitive delivery systems are commercially available for mesalazine (5-aminosalicylic acid) (Asacol^®还有莎尔福^®)和布地奈德(布地诺福克)^®和Entocort^®)分别用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。

表2。常用聚合物的阈值pH值

PVAP =邻苯二甲酸乙烯酯;羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯;醋酸纤维素邻苯二甲酸酯

时间控制（或时间相关）系统

时间控制系统可用于在预先选择的时间同步输送药物，以便患者在需要时接收药物，或在预先选择的胃肠道部位同步输送药物。因此，这些系统在依赖昼夜节律的疾病治疗中特别有用。结肠给药的时间控制制剂也是延迟释放制剂，其中药物的延迟给药是基于时间的。在这些系统中，有人提出，结肠靶向可以通过在配方中加入相当于口到结肠传输时间的延迟时间来实现（Chourasia和Jain，2003）。理想情况下，配方的设计应确保输送部位（即结肠）不受胃排空时间、胃和小肠pH值的个体差异或结肠中厌氧菌的存在的影响。5小时的标称滞后时间通常被认为是足够的，因为小肠转运被认为在3到4小时是相对恒定的。原则上，时间控制系统依赖于这种一致的小肠传输时间。因此，这些系统的药物释放发生在预定的滞后阶段之后，该阶段通过选择合适的控释机制组合进行精确编程。

基于时间的可用技术受控系统是

1. 代码系统–由一系列聚合物组成，这些聚合物结合起来保护药物核心，直到制剂到达结肠。
2. 结肠靶向给药系统-利用延迟时间来实现结肠分娩。该系统由三部分组成:外肠衣、内半透性聚合物膜和由膨胀赋形剂和活性成分组成的中心核心。
3. Oros-CT -是由Alza公司开发的一项技术，由肠溶涂层、半透膜、延迟药物释放层和由两个隔间组成的核心组成。
4. 时钟-由Pozzi和同事开发的递送装置是基于涂覆的固体剂型的脉冲输送系统。

根据这一原理引入的第一个配方是Pulsincap^®(MacNeil等人，1990)。外观类似于硬质明胶胶囊;主体不溶于水(将主体暴露于甲醛蒸气中，甲醛蒸气可通过添加三羟甲基片或高锰酸钾到福尔马林或任何其他方法产生)。内容物被一个水凝胶塞装在体内，水凝胶塞被一个水溶性帽盖住。整个装置被一种肠道聚合物包裹，以避免胃排空不稳定的问题。当胶囊进入小肠，肠衣溶解，水凝胶塞开始膨胀，调整水凝胶的量，只有在规定的时间后才会弹出，释放内容物。这种系统在人类志愿者中的可行性已经在评估研究的基础上得到了证实(Binns et al.， 1994)。

在Gazzaniga等人(1995)的一项研究中，开发了一种基于口服时间的药物释放系统，该系统包含三层聚合物涂层的核心。外层在pH值> 5时溶解，然后是中间的膨胀层，由肠道物质构成。该系统提供了预期的延迟释放模式，也在大鼠体内的初步研究表明。其他几种依赖小肠相对恒定的运输时间的药物输送系统已经开发出来(Gupta et al.， 2001;Fukui等人，2000)。

另一种实现时间依赖性给药到结肠的处方方法是渗透控制系统(图2)。Theeuwes等人(1990)描述了一种延迟释放渗透给药装置，可用于结肠疾病的局部治疗或实现药物的全身吸收，否则无法实现。该输送系统通常被称为推拉式OROS系统，包括5个被封装在硬凝胶胶囊内的推拉单元。每个推挽单元是一个双层层状结构，包含渗透推层和药物层，两者都被半透层(约为。0.076毫米厚度)。原则上，半透膜对水或胃肠道液体的入口是可渗透的，而对药物的出口是不可渗透的。在上面钻了一个孔药物层旁边的半透膜。然后用Eudragit涂覆半透膜的外表面^®s - 100(约。0.076毫米厚度)，以延缓药物通过胃时从装置中释放。该涂层到达小肠后，在pH值>7时溶解。结果，水进入单位，导致渗透推动室膨胀，迫使药物从孔口进入结肠。药物释放动力学由水通过半透膜的流入速率精确地控制。对于治疗溃疡性结肠炎，每个推拉单元设计有3-4小时的胃泌后延迟，以防止药物在小肠内传递。

图2:OROS-CT结肠靶向给药系统横截面

微生物控制系统

这些系统基于利用结肠中存在的微生物区系（肠杆菌）的特定酶活性。结肠细菌主要为厌氧菌，分泌能够代谢上消化道消化的碳水化合物和蛋白质等底物的酶（偶氮还原酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-木糖苷酶、葡聚糖酶、酯酶、硝基还原酶等）。

多糖为结肠中存在的细菌酶提供了一种替代底物。许多天然多糖在上肠中是稳定的，但在下肠中易被水解降解(Sinha et al.， 2003;Vandamme等人，2002)。大多数多糖可以通过化学改性来优化特定的特性，例如形成不透水膜的能力(Hovgaard et al.， 1996)。表3列出了一些多糖为基础的口服给药系统，在小肠靶向释放(David R. Friend, 2005)。其中一些系统已经在人体上进行了测试。

果胶是一种非淀粉线性多糖，主要由α-（1）组成→4） -连接的D-半乳糖醛酸基团与一些1→2个连接的L-鼠李糖基团。果胶和许多其他多糖一样，在胃和小肠中是稳定的，但在大肠中易受酶降解的影响（Rubinstein等人，1993年）。钙（Rubinstein和Glixokabir，1995年）和锌盐（Cooke，1967年）的果胶更适合于下肠道输送，因为它们具有较低的水溶性，因此比果胶酸钠或果胶酸具有更好的溶解延迟特性。为了进一步延迟药物释放，还研究了含有药物的核心周围的压缩涂层（Rubinstein和Radai.，1995）。利用果胶和其他天然多糖，通过用传统的肠道聚合物包衣片剂或多微粒制剂，改善对小肠的靶向输送。在一项人体研究中使用伽马闪烁扫描法对该配方方法进行了测试。

以瓜尔胶和不加瓜尔胶为粘合剂制备肠溶果胶钙基质片。这些药片在大多数情况下都能完好无损地到达结肠，在那里它们会分解。

另一种用于限制药物在上肠内溶解的方法是混合薄膜。混合膜由与水不溶性聚合物（如乙基纤维素或壳聚糖（部分脱乙酰甲壳素））和凝胶形成聚合物（如羟丙基甲基纤维素（HPMC））共配制的多糖组成。这些混合薄膜用于制备将药物送入结肠的片剂涂层。使用果胶酶制剂对包衣片剂进行的体外溶出度试验表明，与不含该酶的溶出介质相比，该酶制剂的作用加快了药物释放（MacLeod et al.，1999）。

另一种多糖是瓜尔豆胶（GG），它能延缓药物在胃肠道的释放。GG是一种半乳甘露聚糖材料，由（1）的线性链组成→4） -β-D-甘露吡喃基单元与α-D-半乳吡喃基单元通过（1）连接→6). 结肠含有能够将GG（Gibson等人，1990年）降解为短链脂肪酸的酶（半乳甘露聚糖酶）。基质片和压缩包衣片均已在人体内施用。

将主要由GG和地塞米松组成的片剂口服给人，然后使用伽马闪烁成像(Kenyon et al, 1997)对其进行转运和崩解。部分药物在到达结肠前从片剂中释放，但大部分药物是在大肠中释放的，释放通常与片剂的崩解有关。一项类似的研究也得出了同样的结果，尽管配方中没有使用任何药物(Krishnaiah et al.， 1998)。这两项研究的结果表明，压缩涂层方法可以改善靶向释放(Krishnaiah et al.， 1999)。

最近研究了使用GG作为压缩涂层来延迟药物（而不是伽马射线物质）的释放。在体外研究（Krishnaiah等人，2002a）之后，在一组12名健康志愿者中测试了基于GG的5-氟尿嘧啶结肠靶向口服给药系统（Krishnaiah等人，2003a）。本研究的结果与5-氟尿嘧啶进入大肠的情况一致：

T_马克斯从0.6±0.01 h(即释放片)增加到7.6±0.1 h。血浆中未检测到药物，直到大约5小时后才检测到。在大多数情况下，假设正常的转运模式，药片此时位于结肠。其他几种药物(甲苯咪唑、甲硝唑、塞来昔布和替硝唑)也获得了类似的数据(Krishnaiah等人，2003b, 2002b, 2002c, 2002d)。

黄原胶是一种高分子量的胞外多糖，由革兰氏阴性菌进行粘性发酵生产黄campesteris. 该分子由与纤维素相同的主链组成，侧链连接到交替的葡萄糖残基上。它是一种亲水性聚合物，直到最近才被限制用于增稠、悬浮和乳化水基系统。由于它不仅能延缓药物释放，而且能提供非时间依赖的释放动力学，并具有生物相容性和惰性的额外优势，因此它似乎越来越受到基质制备的重视。可溶性药物主要通过扩散释放，而少量可溶性或不溶性药物则通过侵蚀释放。也建议在酸性和碱性系统中使用。

以多糖为基础的配方代表了一种相对简单的配方方法，可以扩大规模，以可重复和廉价的方式制备。如果对多糖没有化学修饰(即，它们符合药典专论，如USP/NF)，大多数可以用于产品而无需额外的安全测试。

表3：用于向小肠输送药物的多糖基材料

酶基系统-前药

一个成功的基于前药的给药系统是这样一个系统：促进剂（即前药的非活性部分）将吸收降至最低，直到活性物质（通常通过酶作用）在靶点附近释放。因此，促进剂用于增加母体药物的亲水性，增加分子大小，或两者兼而有之，从而在到达目标位点之前最小化药物的吸收（Sinha和Kumria，2001）。

这一原理已被商业利用，通过前药载体向结肠输送5-氨基水杨酸。前药磺胺水杨酸由两个独立部分组成，磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，通过偶氮键连接。前药完好无损地通过上肠道，但一旦进入结肠，偶氮键就会被宿主细菌分解，释放出载体分子磺胺吡啶和药理活性剂5-氨基水杨酸（Travis等人，1994）。这一概念导致了新型偶氮键基聚合物（偶氮聚合物）的发展，以获得通用载体系统。然而，这些合成聚合物的安全性和毒性问题尚未得到解决。

环糊精(cyd)已被提出作为靶向GIT的惰性载体。由于cyd的大小和亲水性使其难以从GIT中被吸收，并在大肠中降解，因此可以将其作为在小肠中传递药物的载体。制备了强的松龙的α、β和γ- cyd -药物缀合物，并作为潜在的结肠特异性前药物进行了测试(Yano等人，2001a, 2001b;2002)。

在健康志愿者中进行的一项研究已经证明，β-细胞色素在小肠中被少量消化，但被结肠的微生物区系完全降解。采用IBD模型大鼠研究口服琥珀酸泼尼松龙/α-环糊精酯结合物后的抗炎作用和全身副作用。口服时，共轭物的全身副作用远低于单独使用泼尼松龙。共轭物较低的副作用可归因于共轭物通过胃和小肠而没有明显降解或吸收，随后共轭物部位在大肠内降解（Yano等人，2002）。

一种基于多糖的相关方法涉及到右旋糖酐的使用。和cyd一样，它们在上肠中相对稳定，但在下肠中受到肠道菌群产生的右旋酶的酶解。将药物与右旋糖酐连接的一个简单方法是将药物上的羧酸基团与聚合物上的羟基结合。如果药物上没有羧酸基团，则可以使用丁二酸或戊二酸等间隔分子(Harboe et al.， 1988)。

压力相关系统

另一种控制GIT中药物释放位点(以及可能的速率)的方法是使用压力。由于大肠对水的再吸收，管腔内容物的粘度增加(Digenis和Sandefer)。, 1991)。因此，由于远端肠道的蠕动，肠道压力增加，这提供了一种潜在的手段，从易受压力变化影响的配方中触发药物的释放。这种被称为压力控制结肠递送胶囊(PCDC)系统的配方方法已经在动物和人类中进行了检验(Takada等人，1995)。

易受压力变化的制剂由涂覆有乙基纤维素的胶囊形栓剂制备。用于制备栓剂的材料是聚乙二醇（PEG）。它们被选中，使它们在体温下熔化。一旦PEG液化，系统就像气球一样。在上肠中，有足够的流动性来保持球囊的完整性，并且不会发生药物释放。然而，在大肠中，蠕动诱导的压力直接影响EC球囊，导致破裂和随后的药物释放。