初步危害分析(PHA)确定设备再确认频率

确定设备和仪器重新鉴定频率的初步危险分析(PHA)实用程序

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设备资质介绍

制药工业引发了大量的实验,经常需要使用有毒或易燃材料进行分批反应。在许多情况下,复杂的化学反应会释放大量的能量。这种放热反应处理会引起火灾、爆炸或反应失控的危险,对人员和设施都有相当大的生命危险。设备确认是整个工艺验证(PV)的关键步骤,通常被称为PV生命周期的第2A阶段。它在许多法规和指南中都有概述,包括FDA的2011工艺验证指南和欧盟GMP附件15等。

当处理设备时,一个人很可能会面临如何经常使用它们来完成给定的任务或活动的模糊性。如果设备出现性能下降,需要定期进行重新检定,并能持续工作,以确保产品质量。这里的重点是基于初级危害分析(PHA)的再确认决策框架,初级危害分析是一种用于质量风险管理的工具。

确定设备和仪器重新鉴定频率的初步危险分析(PHA)实用程序

在用于生产或质量控制测试之前,所有新设备应通过所有鉴定阶段,如

  • 设计鉴定(DQ)
  • 安装鉴定(IQ)
  • 操作资格(OQ)
  • 性能鉴定(PQ)

基于设备的用途和风险,强大的设备资格计划是合适的。这些资格步骤的活动应充分记录,以提供该设备适合其预期目的的证据,这些记录应通过请求进行审查。

设备和仪器鉴定阶段

图1:设备和仪器鉴定阶段

在上图中,如果我们按照图示进行操作,我们会发现,一旦设备经过初步鉴定,鉴定程序应说明设备的定期重新鉴定。它是通过影响设备合格状态的规定变更控制过程实施任何变更的一部分。根据生产中使用的设备的关键性或产品的质量控制测试,应进行再鉴定。相关数据的定期审查文件对于确认过程/方法/系统持续产生符合预定验收标准的结果是必不可少的。

质量风险管理原则

制药行业质量风险管理的两个主要原则是:

  • 质量风险评估应基于科学知识和对人员和设施保护的关注。
  • 质量风险管理过程应与工作、手续和文件方面的风险水平相称。

ICH Q9关于初步危害分析(PHA)

关于“应在何时或以何种频率进行定期审查”的问题,应如何组织程序以帮助用户确定何时进行审查?创建资格认证计划的这一方面需要遵循哪些准则?

这些问题的答案是执行ICH Q9(质量风险管理)——风险管理工具PHA。根据我问,PHA的定义,它是一个工具来分析可能造成伤害的危险情况和事件,估计可能的危害在发生对于一个给定的活动中,基于应用设备、产品或系统风险或失败的经验或知识来确定未来的危险。

该工具由以下组件组成:

  • 识别风险事件发生的可能性
  • 定性评估可能的可能伤害或损害健康的结果
  • 结合严重性和发生可能性,给出了危险的相对等级
  • 发现可能的补救措施

图2表示PHA工作表。如果我们可以建立一个工作表来组织分析并协助促进活动,PHA工具就可以从本质上解决所有参数的审查,并将风险优先级排序与主题设备的定期审查频率相关联。

它需要团队在质量风险管理过程、如何使用PHA工具、评分标准和关键定义方面的专业知识。它通常由设备所有者,过程所有者和质量保证执行分析,具有对整个危害分析的强烈理解。工作表中每一列的输入都是由两步分类方法指导和提供的,该方法使用根据表1、2和3中的高、中、低等级标准评分的风险块。

图2:PHA工作表示例

PHA工作表示例

表1:严重性排名

严重程度排名

表2:概率(发生率)排名

概率(发生)排名

表3:可探测性排名

图3:风险等级确定

首先根据严重程度和概率(或发生)确定初步风险类别,如图3所示。

风险优先级排序

图4:风险优先级排序

风险优先级排序

表4:定期审查频率示例

进一步的风险参数对探测能力评估,导致风险优先级排名(图4),它与主体设备的定期检查频率(表4)。一旦完成工作表的输入就团队成员,定期检查频率应该检查并同意。下面的PHA工作表(图5)提供了一个完整的分析活动示例。

图5:PHA工作表示例-完成的分析活动

PHA工作表示例-完成的分析活动
PHA工作表示例-完成的分析活动

如何推断危险分析方法可能是有益的

  • PHA工具能够构建一个可用的工作表,允许团队所有成员参与风险分析活动,以提供主题专业知识、表达关注点,并促进进一步讨论的问题。
  • 此外,通过促进团队会议,时间安排得到了管理,那些挑战性的问题被提交并进行了离线讨论。
  • 在每个完成的工作表的末尾,团队成员提供关于风险分析活动的反馈,注意到时间的有效使用,风险管理工具的有效使用,以及与周期频率相关的主题设备的风险优先级排名的交付。
  • 因此,使用风险管理工具,如PHA,可以确定定期审查频率,并应用于合格的设备。必威一betway088这可以通过相关数据,如制造性能趋势数据、变更历史和/或偏差历史,及时对设备进行复核,从而有助于确保一致的生产结果满足预定的验收标准。

{PDF}片剂评价-药剂学制药器械材料PPT

PDF片剂评估-药剂学制药仪器材料.JPG

题目:{PDF}片剂评价-药剂学片剂是指供口服的固体单位制剂。与其他剂型相比,它们易于制备,因此最受欢迎。但其主要缺点存在于制造方面。如果在生产过程中出现任何小问题,那么整个批次的设备都应该报废。在生产过程中必须避免任何类型的错误,因此在批生产前对片剂进行评价是非常重要的。在本研究中,我们讨论了片剂的评价试验。

平板电脑评估:

在平板电脑进入市场之前,它必须通过一些强制性的质量检查。片剂评价包括片剂物理、化学和生物特性的评价。为了研究它们,我们制定了以下测试

  • 的外表,
  • •尺寸和形状,
  • •感官属性,
  • •厚度均匀,
  • •硬度,
  • 脆弱,
  • •药物含量均匀性,
  • •重量变异测试,
  • •润湿时间,
  • •吸水率,
  • •体外分散时间,
  • •体外崩解试验
  • •体外溶出度研究
  • •两套装置,

说明:

外观:

外观是平板电脑验收的首要质量要求。一般的优雅和它的身份对消费者的接受起着重要作用。已根据以下因素(如尺寸、颜色、形状、是否有气味、味道等)的测量结果,对各批次片剂的外观进行验收[26-50]。大小和形状

一般外观是指平板电脑的物理外观,有两个方面需要解决

首先是患者的依从性,如果药片外观清晰且良好,则会提高患者的依从性。

第二个是针对制造商的,如果存在片剂对片剂、批次对批次以及批次对lto片剂的均匀性,这有助于制造商实现无故障制造。

一般的外观包括许多方面,如大小,形状,气味,味道,质地,易读性,识别标志。

为了快速识别片剂和消费者接受片剂,片剂被赋予特定的颜色,片剂的颜色将使制造商能够区分片剂批次。

颜色的均匀性是这里的一个重要参数,药片应无斑点。

采用反射分光光度计、三刺激比色法、微反射光度计对片剂的色均匀性和光泽度进行了评价。

大小和形状

片剂的大小和形状由其厚度决定。桌子的大小和形状对患者的依从性起着重要作用,因为平板电脑的尺寸增大,给药也不容易。千分尺是用来测定药片厚度的装置。如果批次在标准偏差的±5%范围内,则可以接受。

感官的特性:

颜色应均匀分布,不得出现任何斑点。片剂的颜色应与标准颜色进行比较。

厚度的均匀性:

为了确定厚度的均匀性,必须从每批片剂中随机选择片剂,并且需要独立测量其厚度。如果任何单片的厚度变化,那么包含该批的批次将不会被派遣到市场

重量差异测试

重量变异试验是测定药物分布中药物含量均匀性的理想方法。在实践中,这种测试是通过从一批中服用20片来完成的。每次称20片,取平均重量。然后将药片分别称重。

平均重量 百分比差异
130毫克或以下 10
超过130毫克
324毫克
7.5
超过324毫克 5

2)厚度和直径((尺寸和形状)

每个药片的厚度是用千分尺测量的,这给了我们关于药片之间变化的信息。片剂厚度应在±5%的标准值变化范围内。在特定批次的片剂或制造商批次之间的厚度变化不应该被消费者的肉眼所清楚。此外,要控制厚度,使包装过程顺利进行。

PDF片剂评估-药剂学制药仪器材料.JPG

市场上有不同形状和尺寸的片剂,它们的制造目的是根据其使用目的和活性成分的数量,以及将与药物一起服用的患者的年龄组进行区分。

心形平板表示它们是针对心脏问题,小玩具形状,平板是为了吸引孩子而制造的。

片剂的形状和大小因片剂制造中使用的工具而异。

这里首先要考虑的是冠的大小,因为如果凹面非常大,就会导致冠顶或碎裂的问题。

用千分尺测量冠的大小,用滑动卡尺一次测量5 - 10片的大小。

我们用千分尺测量平板厚度

3)唯一标识:

药品生产厂家为了把他们的产品与其他厂家区别开来,在片剂上压印一个特殊的标记g。标记可以是压纹、雕刻或印刷。

除了公司标记外,还可以有包括产品代码、产品名称、产品效力、,

但必须注意的是,压印在平板上的字母是正确的,没有双重压印。

5) 硬度和易碎性:

片剂的硬度对于有生物利用度问题的药品或对使用的压缩力作用而改变的溶出度敏感的药品来说是很重要的。片剂硬度是使片剂直径断裂所必需的力。这些药片必须足够硬,以承受包装、运输和消费者处理过程中的机械压力。

USP 24/NF19 <1216>部分概述了适用于已生产片剂的标准片剂脆性测试。大多数配药机构没有<1216>节规定的器械。然而,有几个手持式平板硬度计可能是有用的。设备的例子是Strong Cobb,辉瑞和斯托克斯硬度计。测量的原理包括使药片承受越来越大的负荷,直到药片破裂或断裂。载荷沿压片的径向轴施加。必威一betway088口服片剂的硬度一般为4至8或10公斤;然而,皮下和咀嚼片要软得多(3公斤),一些缓释片要硬得多(10-20公斤)。

片剂的硬度和强度是至关重要的,要看片剂在制造、包装和运输过程中,以及病人处理时能否承受冲击和压力。

使用孟山都硬度计、斯特朗科布硬度计、辉瑞硬度计、埃尔韦卡硬度计、施莱尼硬度计对片剂进行硬度测试。

硬度有时被称为压片强度。为了进行该试验,药片位于两个砧座之间,向砧座施加力,并记录破药片所需的强度。如果片剂太硬,崩解时间长,无法满足溶出规范,如果片剂太软,则在处理涂层或包装和运输操作等过程时无法承受搬运。片剂破碎的力以千克表示,通常认为4Kg的硬度是满意片剂的最低硬度必威一betway088。口服片剂硬度为4至10kg;但是,皮下和咀嚼片剂的硬度为3千克,缓释片剂的硬度约为10-20千克。

采用Pfzier硬度计测定配制的对乙酰氨基酚片的硬度。每批随机取3片进行试验。计算这3片的平均值。

易碎性是对片剂的测试,看片剂是否稳定磨损,它是用罗氏脆碎器测试的。它是由一个塑料滚筒和一台以25转/分旋转100转的机器组成的。然后将测试前称重的20片药片从药筒中取出,用布擦拭干净后再称重,对于常规药片重量变化不得小于0.5 - 1.0%。

6)重量差异:

进行重量变化试验,以检查所制片剂的重量是否均匀。

按照USP, 20片片剂分别称重,取一个片剂重量,平均重量是用片剂重量除以20得到的,现在将平均重量与片剂的单个重量进行比较,

对于通过测试的片剂,不应超过规定百分比的2片,如果没有片剂差异超过百分比限值的两倍。

平均体重

允许的最大百分比差异

湿润时间(Gohel.et al .,2004)

将直径为10cm的圆形纸巾放入内径为10cm的培养皿中。向培养皿中加入10毫升含亚甲基蓝的水(10% w/w)。药片被小心地放在培养皿的中心,水到达药片上表面所花的时间被称为润湿时间。

7) 解体:

崩解是药物进入体内时观察到的第一个物理变化,因此,为了模拟片剂在体内的崩解,进行崩解试验。

按照USP,崩解装置由6个玻璃管组成,底部有10个网格,每个管3英寸长。

将这6个试管放置在模拟崩解环境的介质中。在1升容器中保持在37℃+/- 2℃。

该系统以每分钟28至32次的频率上下移动5至6cm的距离。

片剂的崩解时间与专论中的值进行比较。

药物含量(IP,2007年)

称取20片并制成粉末。将含有0.15 g扑热息痛的一定量粉末添加到0.1 M NaOH中,用100 ml水稀释。将其摇动15分钟,并添加足够的水以产生200 ml。用水将10 ml滤液稀释至100 ml。然后将10 ml所得溶液添加到10 ml 0.1 M NaOH中,最后用水稀释至100 ml。在最大257nm处测量吸光度。计算C的含量5H9N02取715作为257nm处最大值A(1%,1cm)的值。

8)解散:

片剂溶出度:崩解时间测定是生产控制的有用工具,但片剂崩解并不意味着药物已溶解。片剂的崩解时间很快,但在生物学上却不可用。药物从片剂主要颗粒中的溶出速率是药物吸收的重要因素,对于许多制剂而言,是速率限制步骤。因此,溶出时间比崩解试验更能说明片剂中药物的可用性。尽管这是一个需要测量的重要参数,但大多数药店没有进行此类测试所需的设备。

通过溶出度试验估计片剂的药物释放速率和程度

使用不同类型的仪器研究片剂的溶出度试验。根据IP,使用仪器I(桨式)和仪器II(篮式)。称为篮式溶出仪和桨式溶出仪

但根据美国药典,使用的溶出仪器是

USP 30分类

一世。旋转篮(ph.eur./bp/jp)

2桨(Ph.Eur. / BP / JP)

iii.往复式气缸(欧洲药典)

iv.流过细胞(Ph.Eur./BP/JP)

五、划过圆盘(欧洲药典)

六、旋转气缸(欧洲药典)

7往复式持有人

  1. 溶解动力学(Higuchi WI, 1962)

用于比较溶出数据的方法是:

  • 模型相关方法(零阶,一阶,Higuchi和Korsmeyer - Peppas)。

药物释放动力学

从体外药物释放研究获得的数据中研究药物释放动力学,这些数据绘制在各种动力学模型中:零阶(方程1)为药物随时间累积释放百分比,一阶(方程2)为药物随时间累积未释放百分比对数,Higuchi模型(方程3)为药物随时间平方根累积释放百分比。

C=K0t(方程1)

K0表示零阶速率常数,表示为浓度/时间,t表示时间(小时)。

浓度与时间的关系图给出了一条斜率等于K的直线0并拦截轴的原点。

log C = log C0- K t/2.303(公式2)

其中C0为药物的初始浓度,

K是一阶常数,t是时间。

Q = K t1/2方程(3)

其中K表示系统常数,t表示时间(小时)。

药物释放在Korsmeyer方程(方程4)中绘制为药物释放的对数累积百分比与对数时间的关系,指数由直线斜率计算得出。

T/ Mα= K tN(等式4)

其中MT/ Mα为溶质释放率,t为释放时间,K为动力学常数

将溶解时间和速率与各论中提到的值进行比较。

体外崩解试验

崩解是指片剂分解成小颗粒的过程。崩解时间由崩解试验仪按IP规范确定。将每个片剂放入崩解装置的每6管中,然后在每管中加入一个含有6.8 pH磷酸盐缓冲液的圆盘。缓冲液的温度应保持在37±2°C,并以每分钟30个循环的速度升降设备。记下药片在没有任何弛缓剂的情况下完全崩解所需的时间。

参考文献
1.J.S.Swarbrick,《制药技术百科全书》,第三版-6卷集,
泰勒和弗朗西斯,2006年。

拉赫曼et al .,1990

蛋白质同源建模步骤工具软件教程PDF PPT论文

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什么是同源建模?

同源建模允许用户安全地使用快速生成的硅蛋白模型,在所有情况下,今天只有实验结构提供了坚实的基础:基于结构的药物设计,分析蛋白质功能,相互作用,抗原行为,和增加稳定性或新功能的蛋白质的合理设计。此外,如果实验技术失败,蛋白质建模是获得结构信息的唯一途径。许多蛋白质对于核磁共振分析来说太大了,也无法通过x射线衍射来结晶。

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在三维结构预测的主要方法中,同源建模是最简单的方法。
在同源性建模中,蛋白质的结构由其氨基酸序列唯一决定(Epstain、Goldberger和Anfinsen,1963)。至少在理论上,知道序列应该足以获得结构。
2.在进化过程中,结构更加稳定,变化速度比相关联的序列慢得多,使得相似的序列采用了几乎相同的结构,而远亲序列仍然折叠成相似的结构。这种关系最早由Chothia和Lesk(1986)确定,后来由Sander和Schneider(1991)进行了量化。由于蛋白质数据库(PDB)的指数增长,Rost(1999)最近可以推导出这一规则的精确极限。只要两个序列的长度和相同残基的百分比落在标记为“安全”的区域,这两个序列实际上就可以保证采用相似的结构。

同源模型或蛋白质模型的例子

假设我们想知道序列A的结构(150个氨基酸长,)。我们将序列A与PDB中存储的所有已知结构序列进行比较(例如,使用BLAST),幸运地发现序列B(300个氨基酸长)包含150个氨基酸的区域,该区域与序列A匹配,具有50%相同的残基。由于该匹配(对齐)明显位于安全区(图25.1),我们可以简单地采用序列B的已知结构
(模板),切出与对准区域对应的片段,突变在序列A和B之间不同的那些氨基酸,并且最后到达我们的结构A.结构A被称为目标,当然是不知道的。建模时。

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同源建模步骤

在实践中,同源建模是一个多步骤的过程,可以总结为七个步骤:
1.模板识别和初始对齐
2.调整修正
3.主干网生成
4.循环建模
5.侧链建模
6.模型优化
7.模型验证

几乎所有的步骤都必须做出选择。建模者永远不能确定做出最好的步骤,因此建模过程的很大一部分都是由严重的错误组成的思考如何在多个看似类似的选择之间赌博。在教授计算机时花了很多研究如何做出这些决定,所以这种同源模型可以完全自动建立。目前,这允许建模者构建基因组中约25%的氨基酸模型,从而补充结构基因组学项目的努力。

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同源性建模

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[PPT PDF]制药用水系统验证-微生物鉴定

[PPT PDF]药物水系统验证 - 微生物鉴定

微生物鉴定-制药用水系统验证

在某些情况下,特定的水传播微生物可能对所使用的水的产品或过程有害,确定从水监测方法中回收的分离菌可能很重要。当确定产品或工艺中的微生物污染源时,诸如此类的微生物信息也可能很有用。通常从水系统中回收的微生物数量有限。经过反复的恢复和鉴定,一个有经验的微生物学家可能只根据一些可识别的特征,如菌落形态和染色特征,就能熟练地进行鉴定。这可能会使具有代表性的菌落类型的鉴定数量减少,或者,有适当的分析师资格,甚至可能允许对这些微生物的鉴定采取检测捷径。

警报和行动级别及规范

尽管警戒和行动级别的使用通常与微生物数据有关,但它们可以与任何属性相关联。在制药水系统中,除微生物质量外,几乎所有质量属性都可以非常快速地以近乎实时的结果确定。这些短延迟数据可以提供即时的系统性能反馈,作为持续的过程控制指标。然而,由于某些属性可能无法持续监测或数据可用性存在长时间延迟(如微生物监测数据),适当建立的警报和行动级别可以作为早期预警或指示,在下一个定期监测之间或在下一个定期监测之间可能发生的质量转移。在经过验证的水系统中,过程控制应该对这些被监控的属性产生相对恒定和足够的值,这样它们的警报和行动级别就不会经常被提出。

作为过程控制指标,警报和行动级别的设计是为了允许补救措施的发生,以防止系统完全失控,产生不适合其预期用途的水。这种“预期使用”的最低质量有时被称为“规格”或“限度”。在本章的开头部分,阐述了散装水(纯化水和注射用水)各论中不包含微生物规范的基本原理。这并不意味着用户不应该有这些水的微生物规格。相反,在大多数情况下,这种规格应由用户确定。微生物标准应反映水在不影响所使用的工艺或产品质量需求的情况下仍然适合使用的最大微生物水平。因为来自给定系统的水可能有许多用途,所以应该使用这些用途中最严格的来建立这个规范。

在适当的情况下,微生物指标可以是定性的,也可以是定量的。换句话说,总微生物的数量可能与特定微生物的数量或甚至没有特定微生物的数量一样重要。已知有问题的微生物可能包括机会性或显性病原体,潜在未检测病原体的非致病指标,或已知危及过程或产品的微生物,如对防腐剂有抗性,或能够在产品中增殖或降解。这些微生物包括一个经常定义不清的群体,称为“有害微生物”。由于“令人反感”是一个与水的使用有关的术语,因此,此类微生物的名单应该针对那些可能存在的和有问题的物种进行调整。它们的负面影响最常表现在它们大量出现时,但根据物种的不同,可能存在一个允许的水平,低于这个水平可能不会被认为是有害的。

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如上所述,给定过程控制属性的警报和行动级别用于帮助维护系统控制,并避免超过该属性的通过/失败规范。警戒和行动级别可以是定量和定性的。它们可能涉及微生物总数的水平或特定微生物的回收率。警报级别是指事件或级别,当这些事件或级别发生或超出时,表明进程可能偏离其正常操作条件。警戒级别的远足是一种警告,并不一定需要采取纠正措施。然而,警报级别的变动通常会引起涉及水系统操作的人员以及质量保证人员的警觉。警戒级别的偏移也可能导致额外的监测,对结果和邻近数据以及其他过程指标进行更严格的审查。操作级别是事件或更高级别,当它们发生或超出时,表明流程可能偏离其正常操作范围。动作级别“事件”的例子包括反复超过警戒级别;或者在多个同时发生的地点,一次超过较高的微生物水平; or the individual or repeated recovery of specific objectionable microorganisms. Exceeding an action level should lead to immediate notification of both QA and personnel involved in water system operations so that corrective actions can immediately be taken to bring the process back into its normal operating range. Such remedial actions should also include efforts to understand and eliminate or at least reduce the incidence of a future occurrence. A root cause investigation may be necessary to devise an effective preventative action strategy. Depending on the nature of the action level excursion, it may also be necessary to evaluate its impact on the water uses during that time. Impact evaluations may include delineation of affected batches and additional or more extensive product testing. It may also involve experimental product challenges.

警报和行动水平应从称为趋势分析的历史监测数据评估中得出。关于可采用的方法的其他指导方针,从“检查”到对历史数据的统计评价都已发表。最终目标是了解典型操作期间数据的正常可变性。然后,可以建立触发点或水平,当未来数据可能接近(警报水平)或超过(行动水平)“正常变异性”的边界时发出信号。这种警报和行动水平是根据该系统在典型控制的历史时期保持和控制的控制能力而定的。

在新的水系统中,从中得出数据趋势的历史数据非常有限或没有,通常只需根据设备设计能力组合确定初始警报和行动级别,但低于用水的工艺和产品规范。在使用的第一年内,微生物“成熟”也很常见,尤其是对环境水系统而言。在这一时期结束时,由于常规系统维护和运行的共同影响,包括机组运行重新启动、反洗、再生和消毒的频率,将允许或促进形成相对稳定的微生物种群(微生物类型和水平)。这种微生物种群通常会比新的水系统时更高,因此预计数据趋势(以及由此产生的警报和行动水平)会在“成熟”期内增加,并最终趋于稳定。

制药用水系统

水系统的设计应确保基于性能的警报和行动水平远低于水的规格。对于设计或维护较差的水系统,系统所有者可能会发现,新系统的初始微生物水平对于水的用途和规格来说是可以接受的,但成熟的微生物水平则不是。这是一种严重的情况,如果不能通过更频繁的系统维护和消毒加以纠正,可能需要昂贵的水系统翻新甚至更换。因此,水系统的设计应便于微生物控制,以便在根据警报和行动水平进行监测并进行相应维护时,水能够持续满足所有适用规范,这一点再怎么强调也不为过。

不应在与规范相当的级别上建立行动级别。这使得没有空间进行补救性系统维护,以避免规格偏差。超过规范是比行动水平偏差严重得多的事件。规格偏差可能引发广泛的成品影响调查、水系统内的实质性补救措施,包括完全关闭,甚至可能导致产品拒收。

另一个需要避免的场景是建立一个任意高的、通常是基于非绩效的行动级别。这种不切实际的行动水平剥夺了用户可能触发补救性系统维护的有意义的指标值。不切实际的高行动水平允许系统在采取行动之前失控,而他们的目的应该是在系统失衡失控之前抓住它。

因为警报和动作级别应该基于实际的系统性能,而系统性能数据是由给定的测试方法生成的,因此,这些警报和动作级别应该只对由相同的测试方法生成的测试结果有效。对由不同测试方法生成的测试结果应用警报和动作级别标准是无效的。这两种测试方法可能无法从同一水样中回收相同的微生物。同样无效的是,使用趋势数据得出一个水系统的警报和行动水平,但将这些警报和行动水平应用到另一个水系统。警报和行动级别是特定于水系统和测试方法的。

然而,有一定的微生物水平,超过这个限度就不能确定行动水平。毫无疑问,这种水平的水系统是无法控制的。使用以上建议的微生物计数方法,一般认为纯化水的最大作用水平为100 cfu / mL,注射用水的最大作用水平为10 cfu / 100 mL。然而,如果某一供水系统对微生物的控制比这些水平更严格,则应根据这些更严格的控制水平建立适当的警报和行动水平,以便它们能够真正表明供水系统何时可能开始出现失控的趋势。这些过程中微生物控制参数的建立应远远低于用户定义的微生物规范,该规范描述了水的适用性。

在确定饮用水的最大微生物作用水平时需要特别考虑,因为水通常是在用户几乎无法控制的情况下送到设施的。饮用水中微生物水平高可能表明城市供水系统紊乱、总水管破裂或消毒不足,因此可能受到有害微生物的污染。使用建议的微生物计数方法,饮用水的合理最大作用水平为500 cfu / mL。考虑到在给水中如此高的微生物水平可能会引起有害微生物的担忧,第一步应该是立即向市政当局通报问题,以便他们开始采取纠正行动。内部补救措施可能也需要,也可能不需要,但可能包括对进入的水进行额外的大肠菌群测试,并使用额外的氯化或紫外线照射或过滤或多种方法的组合对水进行预处理。

来源:USP

专家委员会:(PW05)制药用水05

USP29-NF24 3056页

药典论坛:第30卷(5)1744页

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按照美国药典标准,

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制药用水系统:制药用水系统原理

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水是制药产品生产、加工、配方中使用最广泛的物质、原料或起始原料。由于其极性和氢键,它具有独特的化学性质。这意味着它能够溶解、吸收、吸附或悬浮许多不同的化合物。这些污染物可能本身具有危害,或可能与预期的产品物质发生反应,从而对健康造成危害。

制药用水系统Ppt–什么是制药用水

在制药产品、原料药和中间体、药典制品和分析试剂的加工、配方和生产中,水被用作原料和溶剂。本一般信息章提供了关于水的附加信息,它的质量属性没有包括在水专论中,可用于改善水质的处理技术,以及在选择水源时应考虑的最低水质标准的描述。

制药用水包括用于制造药品的不同类型的水。

这8种水是:

饮用
适于饮用的水(饮用)
美国药典纯净水
美国药典注射用水(注射用水)
美国药典无菌注射用水
吸入用无菌水
USP注射用抑菌水
美国药典无菌灌溉水

控制这些水域的化学纯度是很重要的,也是本纲要各专论的主要目的。与其他官方文章不同,散装水专题(纯净水注射用水)由于认为纯化过程的性质和稳定性与所得纯度直接相关,因此也限制了物品的生产方式。这些专著中列出的化学属性应视为一套最低规格。某些应用可能需要更严格的规范,以确保适用于特定用途。有关这些水的适当应用的基本指南见专著,并在本章中作了进一步解释。

控制水的微生物质量对它的许多用途是重要的。所有具有专论标准的包装形式的水都必须是无菌的,因为出于健康和安全的原因,它们的某些预期用途需要这一特性。USP已经确定散装各论水的微生物标准是不合适的,并且没有包含在这些水的各论中。这些水可以用于各种各样的应用,有些需要极端的微生物控制,有些则不需要。特定散装水所需的微生物标准取决于其用途。

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对于这个难以控制的属性,单一的规范会给一些用水用户带来不必要的负担,因为这些规范和测试不相关。然而,在某些应用中,可能需要更仔细地控制微生物,以避免在这种物质的净化、储存和分配过程中,微生物在水中无处不在。当涉及到原料的“效用”或连续供应性质时,微生物标准也不合适。微生物指标通常通过至少需要48到72小时才能产生结果的测试方法进行评估。由于制药用水通常是通过连续过程生产的,并在生产后不久用于产品和生产过程中,因此在获得确定的测试结果之前很可能已经使用了很长时间。

不符合药典规范要求调查前一次抽样的可接受检测结果与后一次抽样的可接受检测结果之间的影响,并对所有批次做出通过/不通过的决定。这种分析结果的延迟所造成的技术和后勤问题并不能消除用户对微生物规格的需求。因此,这种水系统需要控制的方式操作和维护要求验证系统提供保证的操作稳定性,其微生物属性对建立定量监测预警和操作水平,提供系统控制的早期迹象。

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重要的笔记制药用水系统

  1. 在整个生产、储存和分配过程中,包括微生物和化学质量的水质控制是一个主要问题。与其他产品和工艺原料不同,水通常是根据需要从系统中提取的,在使用前不经过测试和批或批放行。因此,保证质量以满足需求的期望是至关重要的。此外,某些微生物测试可能需要一段潜伏期,因此结果可能落后于用水。
  2. 控制WPU的微生物质量是一个高度优先事项。某些类型的微生物可能在水处理部件以及储存和分配系统中繁殖。通过适当设计系统、定期消毒和采取适当措施防止微生物扩散,将微生物污染降至最低至关重要。
  3. 根据药品给药途径的不同,需要不同等级的水质。关于不同等级的水的其他指导来源可以在药典和相关文件中找到。

制药用水系统:制药用水系统原理

  • 制药用水生产、储存和分配系统的设计、安装、调试、合格和维护应确保生产的水的质量可靠。有必要对产水过程进行验证,以确保生产、储存和分配的水不超过设计容量,并满足其规格要求。
  • 系统的能力应设计为满足当前操作的平均值和峰值慢速需求。如有必要,根据计划的未来需求,该系统应旨在允许增加容量或旨在允许修改。所有系统,无论其大小和容量如何,都应该具有适当的再循环和营业额,以确保系统在化学和微生物学上良好控制。
  • 在初始验证(安装确认(IQ)、运行确认(OQ)和性能确认(PQ))之后以及任何计划和非计划的维护或修改工作之后,系统的使用应由质量保证(QA)部门使用变更控制文件批准。
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  • 应定期监测水源和处理水,以进行化学,微生物,以及适当的内毒素污染。还应监测净水,储存和分配系统的性能。应维持监测结果,趋势分析和采取任何行动的记录。
  • 如果水系统的化学消毒是生物污染控制计划的一部分,则应遵循经验证的程序,以确保消毒过程有效,且消毒剂已有效去除。

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制药水系统制药水存储和分配系统[PDF PPT]

储配水系统

制药用水系统:水储存和分配系统适用于PW、BHPW和BWFI的WPU系统。水的储存和分配应与净化厂协同工作,以确保向用户点提供质量一致的水,并确保水净化设备的最佳运行。

制药用水系统储水和配水系统的一般原则:

  1. 存储和分配系统应被视为整个系统的关键部分,应设计为与系统的水净化组件完全集成。
  2. 水经过适当的方法净化后,既可以直接使用,也可以更频繁地使用,它将被送入一个储存容器,以便随后分发到各个使用点。存储和分配系统以及fflPOU的使用点的要求如下。
  3. 储存和分配系统的配置应防止微生物扩散和水处理(fflPW、BHPW、BWFI)的再污染。应同时进行在线和离线监测,以确保维持适当的水规格。

2与制药用水系统中的制药用水系统接触的材料:

在这里,我们处理PW, BHPW和BWFI的发电设备和相关的存储和配电系统。

2.2与WPU接触的材料,包括管道、阀门及配件、密封件、隔膜、仪表等,应选择满足以下目标。

兼容性。

材料的相容性和适应性应包括其工作温度和温度的全范围

潜在的化学品将在休息,操作和消毒期间与系统接触。

预防浸出。

在工作和卫生处理范围内,所有与WPU接触的物料均应无浸出

系统的温度。

耐腐蚀性。

PW、BHPW和BWFI具有很强的腐蚀性。为了防止系统的故障和水的污染,必须选择合适的材料,必须仔细控制连接方法,所有配件和组件必须与所使用的管道兼容。适当的卫生标准塑料和不锈钢材料可用于WPU系统。如果使用不锈钢,应至少为316级。一般采用316L或更高等级的不锈钢。系统应在初次安装或重大修改后进行钝化处理。当进行加速钝化时,首先应彻底清洁系统,钝化过程应按照明确定义的文件化程序进行。

光滑的内部光洁度。

一旦水被净化,它很容易受到微生物污染,并且当采用冷藏和配送时,系统会形成生物膜。光滑的内表面有助于避免WPU系统内出现粗糙和裂缝。裂缝可能是污染源,因为微生物可能积聚并形成生物膜。裂缝通常也是腐蚀开始的地方。内部材料光洁度的算术平均表面粗糙度应不大于0.8微米(FFRA)。当使用不锈钢时,可采用机械和电抛光技术。电解抛光提高了不锈钢材料的表面耐腐蚀性。

节理。

所选的系统材料应易于通过控制方式焊接。这一过程的控制至少应该包括操作人员的资格,焊工设置的文件,所有焊缝的工作测试件的日志和对规定比例的焊缝的目视检查,例如100英尺手工焊接,10英尺自动焊接。

文档

所有系统组件应完整记录,并由材料证书的原件或认证副本支持。

用于制药用水系统的材料:

系统卫生元件可能考虑的合适材料包括316L(低碳)不锈钢、聚丙烯、聚偏二氟乙烯和全氟烷氧基。材料的选择应考虑预期的消毒方法。其他材料,如未增塑聚氯乙烯(UPVC)可用于设计用于低纯水的处理设备,如离子交换器和软化剂。

任何与WPU接触的材料都不应含有将被水萃取的化学物质。塑料应无毒,并应与所有使用的化学品兼容。它们应采用至少符合最低食品级标准的材料制造。其化学和生物学特性应符合任何相关药典规范或建议。应采取预防措施,确定水循环减少且无法实现湍流的区域的操作限制。应定义最小流量和变化量。

3.系统消毒和生物负荷控制-制药用水系统:

1用于BPW、BHPW和BWFI的水处理设备、存储和分配系统应具备在正常使用期间控制微生物增殖的功能,以及在干预维护或改造后对系统进行消毒的技术。在设计系统时应考虑所采用的技术,并应考虑到材料和卫生技术之间的相互依赖性。

在较高温度下运行和维护的系统发生了故障。> 65)通常比在较低温度下维持的系统更不易受到微生物污染。当由于所采用的水处理工艺或所使用的水的温度要求而要求降低温度时,应采取特别的预防措施,以防止微生物污染物的侵入和扩散,参见第6.4.3节的指导)。

4储存容器要求-制药用水系统:

1总则

1系统中使用的储水容器具有许多重要功能。容器的设计和尺寸应考虑以下因素。

2容量

1储罐的容量应根据以下要求确定:

必须在水处理设备的稳态生成速率和用户点同时潜在的可变需求之间提供缓冲能力。

水处理设备应该能够连续运行很长一段时间,以避免由于设备频繁的开关而产生的设备压力。

在水处理设备发生故障或由于消毒或再生循环而无法生产水的情况下,容量应足以提供短期备用容量。在确定此类备用容量的大小时,应考虑提供充足的水,以完成工艺批次、工作周期、通过再循环实现的储罐周转,以最大限度地减少停滞或其他逻辑需求周期。

污染控制注意事项-制药用水系统:

为了有效控制污染,应考虑以下因素:

)储存容器的顶部空间是一个危险区域,在这种温度下,水滴和空气可能会接触,从而促进微生物的繁殖。在这些系统中,应该考虑使用喷雾球或分配装置,在正常操作、化学和/或热消毒期间湿润表面。

储存容器内的喷嘴应配置成避免可能存在微生物污染的死区。

)通风过滤器安装在储存容器上,以允许内部液位波动。过滤器应具有细菌保持性、疏水性,并且应理想地配置为允许现场测试完整性。离线测试也是可以接受的。对于连续热储存或使用定期热消毒的系统,应考虑使用加热排气过滤器,以防止过滤器基质内的冷凝,从而导致过滤器堵塞和微生物生长,从而污染储存容器。

如果在储存容器上配置了减压阀和爆破片,以保护它们不受过低压力的影响,这些装置应该是卫生的设计。爆破片应配备外部破裂指示器,以确保检测到系统完整性的损失。

配水管道工程的要求.制药用水系统:

一般

BPW、BHPW和BWFI的分配应该使用连续循环的管道循环来完成。应控制污染物在储罐和分配回路内的扩散。应提供使用非循环单向系统的充分理由。

过滤通常不应用于分配回路或取下用户点,以控制生物污染。这种过滤器可能隐藏系统污染。

温度控制和热交换器

如果用热交换器来加热或冷却系统中的WPU,则应采取预防措施,防止加热或冷却设施污染水。应考虑更安全的双管板换热器类型或双板与框架或管壳结构。如果不使用这些类型,可以考虑另一种方法,即在低于WPU的压力下维护和监视公用事业。后一种方法在BWFI系统中通常不采用。

在使用热交换器的地方,热交换器应设置在系统的连续循环回路或次回路中,以避免系统中不可接受的静态水。

当为加工目的降低温度时,应在最短的必要时间内降低温度。在系统鉴定期间,应证明冷却循环及其持续时间令人满意。

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3台循环泵必威i88

循环泵应具有卫生设计,具必威i88有适当的密封,防止系统污染。如果提供待机泵,则应配置或设法必威i88配置或管理,以避免被困在系统内的死区。

应考虑在使用并联泵系统的系统中防止污染,尤其是在其中一台泵未使用时存在积水的情况下。必威i88

4生物污染控制技术

在生产和销售过程中,水净化系统应使用适当的化学或热消毒程序进行消毒)。使用的程序和条件,如时间和温度)应该是合适的。

2以下控制技术可单独使用或更常见地结合使用:

在配水系统内保持连续的湍流循环减少生物膜形成的倾向,系统设计应确保管道尽可能短的长度;

)对于环境温度系统,管道应与相邻的热管道隔离;

)应通过适当的设计将管道内的死管腿减到最小,作为指导,从内径管壁到使用点阀门中心线测量的分支直径不应显著超过三倍,如果存在明显的死管腿;

压力表应与系统用薄膜隔开;

)应使用卫生型隔膜阀;

)蒸汽消毒系统的管道应倾斜且完全可排水;

)可通过以下方法抑制微生物的生长:

–管道工程中的紫外线辐射源;

-保持系统加热温度大于65°C);

-使用热水指导温度> 70°C定期对系统进行消毒);

–使用过热热水或清洁蒸汽定期对系统进行消毒;

-使用臭氧或其他适当化学制剂进行常规化学消毒。当使用化学消毒时,必须在使用水之前证明药剂已被除去。利用紫外线辐射可以有效地去除臭氧。

有关制药用水系统的查询:

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制药用水系统:制药用水系统原理

资料来源:世卫组织

M药房制剂项目:结肠靶向给药途径[Ceutics]

M Pharmacy结肠特异性药物输送的制药项目方法[Ceutics]

M制药项目:结肠特异性药物输送方法

结肠特异性药物递送方法

近年来,大量针对胃肠道下部,特别是结肠的固体制剂已被报道。这些配方可大致分为四种类型,分别为:

  1. pH依赖系统用来应对pH值的变化而释放药物,
  2. 时间控制(或时间相关)设计用于在预定时间后释放药物的系统,
  3. 微生物控制利用结肠中丰富的肠道细菌的系统,
  4. Enzyme-based系统- - - - - -前药,
  5. 压力相关系统利用结肠的管腔压力。

其中,前三项是为医药市场开发的最广泛的配方技术。

pH-DEPENDENT系统

基于ph依赖的药物释放机制的结肠给药固体制剂与传统的肠包被制剂相似,但它们在给药的靶点和肠道聚合物类型上有所不同。与传统的肠溶制剂相比,结肠制剂旨在将药物输送到远端(末端)回肠和结肠,并利用具有较高溶解门槛pH值的肠内聚合物(Dew et al., 1982;Tuleu等人,2001)。最常用的聚合物(表2)是丙烯酸和纤维素的衍生物。这些聚合物能够在低pH值(~1.2)到中性pH值(~7.5)的环境中耐受数小时。显然,ph依赖的结肠配方在通过胃和小肠并到达大肠时保持其物理和化学完整性是非常可取的,在大肠的外壳应该分解以释放局部药物。然而,应该注意的是,胃肠道液体可能通过涂层,而剂型通过小肠。这可能导致药物在胃肠道上部过早释放,从而导致治疗效果的丧失。克服这个问题的一个方法是应用

肠溶聚合物涂层水平较高;然而,这也允许胃肠液通过肠衣流入,而较厚的肠衣经常在胃收缩活动的影响下破裂。一般而言,所需的包衣量取决于药物的溶解度特征(溶解度、剂量/溶解度比)、配方的预期释放曲线和表面积以及包衣溶液/分散液的组成。

广泛使用的聚合物是甲基丙烯酸树脂(euudragits),它有溶于水和不溶于水的形式。euragit L和S是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。为克服药物过早释放的问题,研制了一种由甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯组成的共聚物(euudragit®FS)是近年来发展起来的一种溶解度较低、溶解度阈值较高(7-7.5)的新型溶剂。一系列的在体外与Eudragit相比,这种聚合物的溶解研究突出了明显的好处®S聚合物用于结肠靶向(Rudolph et al., 2001)。

M Pharmacy结肠特异性药物输送的制药项目方法[Ceutics]M制药项目结肠特异性药物递送方法pdfM药学项目对结肠特异性药物交付方法

Khan等人(1999年)制备了乳糖基安慰剂片剂,并使用两种甲基丙烯酸聚合物Eudragit的不同组合进行包衣®L100-55和Eudragit®S100通过从水系统喷洒。的Eudragit®L100-55和Eudragit®研究的S100个组合为1:0、4:1、3:2、1:1、2:3、1:4、1:5和0:1。对包衣片进行了测试在体外对于pH依赖性结肠靶向口服药物的适用性。然后,将相同的包衣配方应用于含有美沙拉秦作为模型药物的片剂上,并评估其安全性必威一betway088在体外不同条件下的溶解速率。崩解数据表明,研究片剂的崩解速率取决于包覆片剂的聚合物组合、崩解介质的pH值和片剂的包覆水平。对美沙拉嗪片进行的溶出度研究进一步证实,可以通过改变Eudragit来操纵药物的释放谱®L100-55和Eudragit®在pH值5.5至7.0范围内,S100的比值,其中单个聚合物分别是可溶的,而由两种共聚物组合而成的涂料配方可以克服个体间GI pH值高变化率的问题。结果还表明,Eudragit的结合®L100-55和Eudragit®S100

可从水系统成功地用于包衣片剂以进行结肠靶向药物递送,并且可根据pH变化调整配方以在GIT肠道区域的任何其他理想位置递送药物。

结肠靶向给药系统基于甲基丙烯酸树脂已描述胰岛素(Touitou和Rubinstein。, 1986),强的松龙(Thomos。,1985), quinolones (Van Saene et al., 1986), salsalazine (Riley et al., 1987), cyclosporine (Kim et al., 2001), beclomethasone dipropionate (Levine et al., 1987) and naproxane (Hardy et al., 1987). pH-sensitive delivery systems are commercially available for mesalazine (5-aminosalicylic acid) (Asacol®还有莎尔福®)和布地奈德(布地诺福克)®和Entocort®)分别用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。

表2。常用聚合物的阈值pH值

聚合物

pH值阈值
Eudragit®L100

Eudragit®S100

Eudragit®L 30D

Eudragit®FS 30D

Eudragit®L100-55

PVAP

HPMCP

HPMCP50

HPMCP55

帽子

6

7.0

5.6

6.8

5.5

5.0

4.5-4.8

5.2

5.4

5.0

PVAP =邻苯二甲酸乙烯酯;羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯;醋酸纤维素邻苯二甲酸酯

时间控制(或时间相关)系统

时间控制系统可用于在预先选择的时间同步输送药物,以便患者在需要时接收药物,或在预先选择的胃肠道部位同步输送药物。因此,这些系统在依赖昼夜节律的疾病治疗中特别有用。结肠给药的时间控制制剂也是延迟释放制剂,其中药物的延迟给药是基于时间的。在这些系统中,有人提出,结肠靶向可以通过在配方中加入相当于口到结肠传输时间的延迟时间来实现(Chourasia和Jain,2003)。理想情况下,配方的设计应确保输送部位(即结肠)不受胃排空时间、胃和小肠pH值的个体差异或结肠中厌氧菌的存在的影响。5小时的标称滞后时间通常被认为是足够的,因为小肠转运被认为在3到4小时是相对恒定的。原则上,时间控制系统依赖于这种一致的小肠传输时间。因此,这些系统的药物释放发生在预定的滞后阶段之后,该阶段通过选择合适的控释机制组合进行精确编程。

基于时间的可用技术受控系统是

  1. 代码系统–由一系列聚合物组成,这些聚合物结合起来保护药物核心,直到制剂到达结肠。
  2. 结肠靶向给药系统-利用延迟时间来实现结肠分娩。该系统由三部分组成:外肠衣、内半透性聚合物膜和由膨胀赋形剂和活性成分组成的中心核心。
  3. Oros-CT -是由Alza公司开发的一项技术,由肠溶涂层、半透膜、延迟药物释放层和由两个隔间组成的核心组成。
  4. 时钟-由Pozzi和同事开发的递送装置是基于涂覆的固体剂型的脉冲输送系统。

根据这一原理引入的第一个配方是Pulsincap®(MacNeil等人,1990)。外观类似于硬质明胶胶囊;主体不溶于水(将主体暴露于甲醛蒸气中,甲醛蒸气可通过添加三羟甲基片或高锰酸钾到福尔马林或任何其他方法产生)。内容物被一个水凝胶塞装在体内,水凝胶塞被一个水溶性帽盖住。整个装置被一种肠道聚合物包裹,以避免胃排空不稳定的问题。当胶囊进入小肠,肠衣溶解,水凝胶塞开始膨胀,调整水凝胶的量,只有在规定的时间后才会弹出,释放内容物。这种系统在人类志愿者中的可行性已经在评估研究的基础上得到了证实(Binns et al., 1994)。

在Gazzaniga等人(1995)的一项研究中,开发了一种基于口服时间的药物释放系统,该系统包含三层聚合物涂层的核心。外层在pH值> 5时溶解,然后是中间的膨胀层,由肠道物质构成。该系统提供了预期的延迟释放模式,也在大鼠体内的初步研究表明。其他几种依赖小肠相对恒定的运输时间的药物输送系统已经开发出来(Gupta et al., 2001;Fukui等人,2000)。

另一种实现时间依赖性给药到结肠的处方方法是渗透控制系统(图2)。Theeuwes等人(1990)描述了一种延迟释放渗透给药装置,可用于结肠疾病的局部治疗或实现药物的全身吸收,否则无法实现。该输送系统通常被称为推拉式OROS系统,包括5个被封装在硬凝胶胶囊内的推拉单元。每个推挽单元是一个双层层状结构,包含渗透推层和药物层,两者都被半透层(约为。0.076毫米厚度)。原则上,半透膜对水或胃肠道液体的入口是可渗透的,而对药物的出口是不可渗透的。在上面钻了一个孔药物层旁边的半透膜。然后用Eudragit涂覆半透膜的外表面®s - 100(约。0.076毫米厚度),以延缓药物通过胃时从装置中释放。该涂层到达小肠后,在pH值>7时溶解。结果,水进入单位,导致渗透推动室膨胀,迫使药物从孔口进入结肠。药物释放动力学由水通过半透膜的流入速率精确地控制。对于治疗溃疡性结肠炎,每个推拉单元设计有3-4小时的胃泌后延迟,以防止药物在小肠内传递。

图2:OROS-CT结肠靶向给药系统横截面

结肠特异性药物输送方法[Ceutics注释]

微生物控制系统

这些系统基于利用结肠中存在的微生物区系(肠杆菌)的特定酶活性。结肠细菌主要为厌氧菌,分泌能够代谢上消化道消化的碳水化合物和蛋白质等底物的酶(偶氮还原酶、β-葡萄糖醛酸酶、β-木糖苷酶、葡聚糖酶、酯酶、硝基还原酶等)。

多糖为结肠中存在的细菌酶提供了一种替代底物。许多天然多糖在上肠中是稳定的,但在下肠中易被水解降解(Sinha et al., 2003;Vandamme等人,2002)。大多数多糖可以通过化学改性来优化特定的特性,例如形成不透水膜的能力(Hovgaard et al., 1996)。表3列出了一些多糖为基础的口服给药系统,在小肠靶向释放(David R. Friend, 2005)。其中一些系统已经在人体上进行了测试。

果胶是一种非淀粉线性多糖,主要由α-(1)组成→4) -连接的D-半乳糖醛酸基团与一些1→2个连接的L-鼠李糖基团。果胶和许多其他多糖一样,在胃和小肠中是稳定的,但在大肠中易受酶降解的影响(Rubinstein等人,1993年)。钙(Rubinstein和Glixokabir,1995年)和锌盐(Cooke,1967年)的果胶更适合于下肠道输送,因为它们具有较低的水溶性,因此比果胶酸钠或果胶酸具有更好的溶解延迟特性。为了进一步延迟药物释放,还研究了含有药物的核心周围的压缩涂层(Rubinstein和Radai.,1995)。利用果胶和其他天然多糖,通过用传统的肠道聚合物包衣片剂或多微粒制剂,改善对小肠的靶向输送。在一项人体研究中使用伽马闪烁扫描法对该配方方法进行了测试。

以瓜尔胶和不加瓜尔胶为粘合剂制备肠溶果胶钙基质片。这些药片在大多数情况下都能完好无损地到达结肠,在那里它们会分解。

另一种用于限制药物在上肠内溶解的方法是混合薄膜。混合膜由与水不溶性聚合物(如乙基纤维素或壳聚糖(部分脱乙酰甲壳素))和凝胶形成聚合物(如羟丙基甲基纤维素(HPMC))共配制的多糖组成。这些混合薄膜用于制备将药物送入结肠的片剂涂层。使用果胶酶制剂对包衣片剂进行的体外溶出度试验表明,与不含该酶的溶出介质相比,该酶制剂的作用加快了药物释放(MacLeod et al.,1999)。

另一种多糖是瓜尔豆胶(GG),它能延缓药物在胃肠道的释放。GG是一种半乳甘露聚糖材料,由(1)的线性链组成→4) -β-D-甘露吡喃基单元与α-D-半乳吡喃基单元通过(1)连接→6). 结肠含有能够将GG(Gibson等人,1990年)降解为短链脂肪酸的酶(半乳甘露聚糖酶)。基质片和压缩包衣片均已在人体内施用。

将主要由GG和地塞米松组成的片剂口服给人,然后使用伽马闪烁成像(Kenyon et al, 1997)对其进行转运和崩解。部分药物在到达结肠前从片剂中释放,但大部分药物是在大肠中释放的,释放通常与片剂的崩解有关。一项类似的研究也得出了同样的结果,尽管配方中没有使用任何药物(Krishnaiah et al., 1998)。这两项研究的结果表明,压缩涂层方法可以改善靶向释放(Krishnaiah et al., 1999)。

最近研究了使用GG作为压缩涂层来延迟药物(而不是伽马射线物质)的释放。在体外研究(Krishnaiah等人,2002a)之后,在一组12名健康志愿者中测试了基于GG的5-氟尿嘧啶结肠靶向口服给药系统(Krishnaiah等人,2003a)。本研究的结果与5-氟尿嘧啶进入大肠的情况一致:

T马克斯从0.6±0.01 h(即释放片)增加到7.6±0.1 h。血浆中未检测到药物,直到大约5小时后才检测到。在大多数情况下,假设正常的转运模式,药片此时位于结肠。其他几种药物(甲苯咪唑、甲硝唑、塞来昔布和替硝唑)也获得了类似的数据(Krishnaiah等人,2003b, 2002b, 2002c, 2002d)。

黄原胶是一种高分子量的胞外多糖,由革兰氏阴性菌进行粘性发酵生产黄campesteris. 该分子由与纤维素相同的主链组成,侧链连接到交替的葡萄糖残基上。它是一种亲水性聚合物,直到最近才被限制用于增稠、悬浮和乳化水基系统。由于它不仅能延缓药物释放,而且能提供非时间依赖的释放动力学,并具有生物相容性和惰性的额外优势,因此它似乎越来越受到基质制备的重视。可溶性药物主要通过扩散释放,而少量可溶性或不溶性药物则通过侵蚀释放。也建议在酸性和碱性系统中使用。

以多糖为基础的配方代表了一种相对简单的配方方法,可以扩大规模,以可重复和廉价的方式制备。如果对多糖没有化学修饰(即,它们符合药典专论,如USP/NF),大多数可以用于产品而无需额外的安全测试。

表3:用于向小肠输送药物的多糖基材料

多糖 剂型

调查

参考文献
果胶

钙盐

Methoxylated

衍生工具

混合电影

的果胶

矩阵,压缩

包衣片剂,压缩包衣

片剂薄膜包衣

和珠子

鲁宾斯坦等人,1993;1995

阿什福德等人,1994

wakely等人,1996年;麦克劳德等人,1999年

壳聚糖

壳聚糖

壳聚糖衍生物

涂布胶囊和

微球

矩阵

Tozaki等人,1997年

Aiedeh等人,1999年

瓜尔豆胶

瓜尔豆胶

瓜尔胶,

衍生品

基质片剂,

压缩涂层

片剂

涂料或矩阵

平板电脑

Krishnaiah等人,1998a;1999;2002年;2003年,一个

鲁宾斯坦等人,1995;Gliko-Kabir等人,2000年

软骨素硫酸盐

交联

软骨素

矩阵的平板电脑

鲁宾斯坦等人,1992a,

海藻酸盐

钙盐

膨胀珠

舜等人,1992年

菊粉

混合电影

片剂和珠状涂料

Vervoort等人,1996年

右旋糖酐

二异氰酸盐

交联葡聚糖

水凝胶

Brbndsted等人,1995年;Chiu等人,1999年

酶基系统-前药

一个成功的基于前药的给药系统是这样一个系统:促进剂(即前药的非活性部分)将吸收降至最低,直到活性物质(通常通过酶作用)在靶点附近释放。因此,促进剂用于增加母体药物的亲水性,增加分子大小,或两者兼而有之,从而在到达目标位点之前最小化药物的吸收(Sinha和Kumria,2001)。

这一原理已被商业利用,通过前药载体向结肠输送5-氨基水杨酸。前药磺胺水杨酸由两个独立部分组成,磺胺吡啶和5-氨基水杨酸,通过偶氮键连接。前药完好无损地通过上肠道,但一旦进入结肠,偶氮键就会被宿主细菌分解,释放出载体分子磺胺吡啶和药理活性剂5-氨基水杨酸(Travis等人,1994)。这一概念导致了新型偶氮键基聚合物(偶氮聚合物)的发展,以获得通用载体系统。然而,这些合成聚合物的安全性和毒性问题尚未得到解决。

环糊精(cyd)已被提出作为靶向GIT的惰性载体。由于cyd的大小和亲水性使其难以从GIT中被吸收,并在大肠中降解,因此可以将其作为在小肠中传递药物的载体。制备了强的松龙的α、β和γ- cyd -药物缀合物,并作为潜在的结肠特异性前药物进行了测试(Yano等人,2001a, 2001b;2002)。

在健康志愿者中进行的一项研究已经证明,β-细胞色素在小肠中被少量消化,但被结肠的微生物区系完全降解。采用IBD模型大鼠研究口服琥珀酸泼尼松龙/α-环糊精酯结合物后的抗炎作用和全身副作用。口服时,共轭物的全身副作用远低于单独使用泼尼松龙。共轭物较低的副作用可归因于共轭物通过胃和小肠而没有明显降解或吸收,随后共轭物部位在大肠内降解(Yano等人,2002)。

一种基于多糖的相关方法涉及到右旋糖酐的使用。和cyd一样,它们在上肠中相对稳定,但在下肠中受到肠道菌群产生的右旋酶的酶解。将药物与右旋糖酐连接的一个简单方法是将药物上的羧酸基团与聚合物上的羟基结合。如果药物上没有羧酸基团,则可以使用丁二酸或戊二酸等间隔分子(Harboe et al., 1988)。

压力相关系统

另一种控制GIT中药物释放位点(以及可能的速率)的方法是使用压力。由于大肠对水的再吸收,管腔内容物的粘度增加(Digenis和Sandefer)。, 1991)。因此,由于远端肠道的蠕动,肠道压力增加,这提供了一种潜在的手段,从易受压力变化影响的配方中触发药物的释放。这种被称为压力控制结肠递送胶囊(PCDC)系统的配方方法已经在动物和人类中进行了检验(Takada等人,1995)。

易受压力变化的制剂由涂覆有乙基纤维素的胶囊形栓剂制备。用于制备栓剂的材料是聚乙二醇(PEG)。它们被选中,使它们在体温下熔化。一旦PEG液化,系统就像气球一样。在上肠中,有足够的流动性来保持球囊的完整性,并且不会发生药物释放。然而,在大肠中,蠕动诱导的压力直接影响EC球囊,导致破裂和随后的药物释放。

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奥硝唑包衣片在健康人体的生物利用度研究及x线照射结肠停留时间评价

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健康人体志愿者中奥硝唑包衣片的生物利用度研究和结肠停留时间X射线评估

总结

目的:1)使用药用辅料对包衣片中奥硝唑进行生物利用度研究,并与市售产品进行比较。

2) 通过对包衣片中奥硝唑的X射线研究进行结肠停留时间评估。

使用的药物:奥硝唑400mg。

主题:八名健康男性志愿者

研究设计:交叉设计

机构

首席调查员

研究过程:

8名年龄在25-30岁的健康男性受试者将在医生体检和标准实验室测试后加入研究。

入选标准:

  1. 非过敏性药物
  2. 根据体检和实验室测试,健康状况良好
  • 在三个月内未参加任何研究/献血活动
  1. 书面的知情同意

研究设计:简单随机交叉设计

受试者将在隔夜禁食后单剂量口服奥硝唑。在交叉研究中,受试者将服用奥硝唑包衣片。在1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24和30小时采集血样。

受试者将在夜间禁食后接受单剂量口服安慰剂片治疗。在交叉研究中,受试者将服用安慰剂奥硝唑片。x光片将在2、5、8、12和24小时拍摄。

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治疗方法:八个男性志愿者应分发到两组。在研究中使用2×2交叉设计。两组中的每个志愿者都会收到浮动基质片和商业剂型。

该研究包括两种治疗方法(奥硝唑涂层,商业)。口服奥硝唑400 mg,包衣片剂,1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、30小时采血。

两次治疗之间将保持至少两周的无药间隔。给药后2小时提供标准早餐,4小时后提供标准午餐。

奥硝唑

奥硝唑是一种抗感染/抗菌和抗疟原虫药物,可口服400毫克、500毫克和1000毫克片剂。其化学名称为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。

该药在血浆中的半衰期约为7.4小时。奥硝唑在肝脏通过生物转化反应代谢,而排泄主要是通过尿液。

禁忌症:

对奥硝唑或其他硝基咪唑衍生物过敏

不良反应

嗜睡、头痛、恶心、呕吐、头晕、震颤、僵硬、协调不良、癫痫发作、疲劳、眩晕、暂时性意识丧失和感觉或混合性周围神经病变、味觉障碍、异常LFT、皮肤反应。


物理性质:

溶解度:微溶于水,溶于氯仿。

Pka: 2.4±0.1

类别:它是一种抗感染性和抗原生动物

药物动力学

生物利用度:>90%通过口头途径

吸收:从整个git吸收。

蛋白质结合:<15%

半衰期: 14.67+1.0小时

剂量:每日400至1000毫克。


伦理委员会的批准

已批准/未批准在健康人体志愿者中进行题为“奥硝唑包衣片的生物利用度研究和x射线结肠停留时间评估”的研究。

药理学研究说明:结肠:结肠定位给药系统PDF

结肠定位给药系统的药理学研究

药理学研究说明:结肠:结肠定位给药系统

结肠定位给药系统设计中应考虑的因素

为了到达结肠,并且能够在那里特异性地输送和吸收药物,剂型的制定必须考虑到胃肠道的障碍。为实现这一目标而制定的各种策略利用了该器官的具体特征,即转运时间、pH值、微生物区系、酶、疾病和结肠环境。然而,这些参数可能因个体而异,也可能因病理状况和饮食而有所不同。

生理因素

胃肠转运

胃肠道转运时间对几乎所有口服靶向给药系统都很重要。药物给药系统首先通过口腔进入胃和小肠,然后到达结肠。在禁食状态下,胃和小肠运动经历四个阶段,持续2-3小时。第一阶段为静息期分为40-60分钟,第二阶段包括40-60分钟的间歇收缩。第三阶段是剧烈收缩,将物质从胃中扫出,然后进入小肠,第四阶段收缩消失。喂食状态通过不规则的收缩活动影响正常模式。

已经有充分的文献证明,胃排空因剂型的不同而不同。表1给出了单单位片剂的胃滞留时间示例(Abrahamsson,1993)。人们普遍认为,液体排空遵循单指数过程,可消化固体随着时间呈线性排空。

小肠过境

正常情况下,通过小肠的运输时间通常为3-4小时。液体、小固体(小颗粒、小药片)和较大的胶囊大小的单位基本上以相同的速度移动,运输不受食物状态的影响(Davis, 1986)。在最近一项关于剂量与进食时间的关系的研究中,发现尽管SIT与食物和剂量形式相对独立,但如果在进食前30分钟给予剂量,它实际上会显著缩短。这可能会有不利的影响在活的有机体内剂型的性能。

结肠转运

在胃部和小肠中,食物残留物和内源性分泌物暴露于基本上无菌的环境,通过该环境,其过渡可以通过数小时测量。在进入大肠中,剂型遇到丰富的细菌植物群,通过大肠道过渡可以长达几天。据报道,总体平均转移时间为36小时,范围为1至72小时,液体和小固体的运输相等(Phillips。,1993)。因此,根据特定药物的剂量和物理化学性质,来自结肠的吸收可能是不完全和不稳定的。通常,由于可用于溶解的有限的流体和显着减少的表面积,在该区域中,在该区域中对具有高剂量或具有有限渗透性的药物的不溶性药物的吸收是不利的。

Pharmacology Study Notes:药理学研究笔记结肠定位给药系统的药理学研究结肠定位给药系统的药理学研究

表格1。非洛地平CR亲水性基质的胃肠道转运时间

部分 胃排空(h) 小肠转运(h) 结肠的到来(h)
禁食的 美联储 禁食的 美联储 禁食的 美联储
意思是 0.6 3.2 4.7 5.1 5.3 8.3
范围 0.1 - -1.1 1.9 - -4.8 3.9 - -5.9 2.2 - -7.7 4.0 - -7.0 6.0 - -11.0
P <0.001 > 0.05 > 0.01

结肠的pH值

GIT中的pH梯度没有增加的顺序,并且受到受试者之间和受试者内部的变化。胃中pH值在禁食和饲喂条件下分别为1.5 - 2.0和2 - 6。酸性pH值是各种pH敏感药物降解的主要原因,而肠道包衣可防止其发生。在小肠中,pH值从6.6 - 7.5略有增加。进入结肠后,右结肠pH降至6.4。发现中结肠pH为6.6,左结肠pH为7.0 (Evans et al., 1988)。

在疾病状态下,结肠pH值降低。7例未治疗溃疡性结肠炎患者的平均pH为4.7,而5例接受治疗的患者的平均pH为5.5 (Raimundo et al., 1992)。

结肠菌群

人类结肠是一个动态且生态多样的环境,包含400多种不同的细菌,其种群为1011到1012CFU/mL (Cummings et al., 1991),其中拟杆菌属(Bacteroides)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、真杆菌属(Eubacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)等的数量大大超过其他种类。例如,据报道拟杆菌属(Bacteroides)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)和真杆菌属(Eubacterium)可占总可培养菌群的60%以上(Salyers, 1984)。这些细菌产生广泛的酶,这些酶在本质上是还原和水解的,在结肠的许多过程中积极参与,如碳水化合物和蛋白质发酵,胆汁酸和类固醇转化,外生物质的代谢,以及潜在诱变代谢物的激活和破坏。硝基还原酶、偶氮还原酶、n -氧化物和亚砜还原酶是研究最广泛的还原酶,而葡萄糖苷酶和葡萄糖醛酸酶是研究最广泛的水解酶。这些厌氧菌的主要营养来源是碳水化合物,如来自肠道的非淀粉多糖(即膳食纤维)。众所周知,非淀粉多糖在通过结肠的运输过程中发酵,在胃和小肠中的分解是可以忽略不计的。降解多糖的酶包括α- l -阿拉伯呋喃糖苷酶、β-D聚焦酶、β-D-

半乳糖苷酶、β-葡萄糖糖苷酶、β-木糖苷酶,最后三种酶最为活跃(Englyst等人,1987年)。此外,结肠细菌和相应酶的组成可能受到许多因素的影响,包括年龄、饮食、疾病、抗生素等药物和地理区域(Mueller等人,2006年)。结肠微生物区系的一个独特特征是,某些特定物种的生长和活动,尤其是双歧杆菌和乳酸杆菌,可被称为益生元的不可消化低聚糖选择性刺激。在喂食难消化低聚糖的大鼠中观察到类似的细菌学数据,其中盲肠双歧杆菌数量高于对照组(Campbell等人,1997年)。

升结肠的体积

每天多达1500克的液体和未消化的物质(膳食纤维、抗性淀粉、部分降解的多糖蛋白、粘蛋白、脱落的上皮细胞等)进入结肠,作为微生物发酵的底物。水连同发酵产物和其他营养物质在结肠内被有效地吸收,通过在结肠内的运输将内容物凝结成粪便,最终用于排便。因此,升结肠很可能含有最多的液体。可以预料,横结肠的低水高气环境限制了物质的溶解。盲肠内容物的水分含量约为86% (Cummings and Macfarlane, 1991)。采用单光子发射计算机断层成像技术(SPECT),通过获取充血升结肠图像,测量健康受试者升结肠体积99TcM-标记的Amberlite微丸,发现为170±40 ml (Badley。, 1993)。如果升结肠含水量与盲肠内容物含水量大致相当,则升结肠液体量应为146±34 ml。

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疾病与结肠环境

一般肠道疾病,如炎症性肠病、克罗恩病、便秘和腹泻,可能会影响结肠靶向给药系统的释放和吸收。迄今为止提到的所有具体方法都依赖于以下概念:结肠菌群产生的酶可触发可发酵的涂层、抗炎偶氮键药物和其他前药物向盲肠的特异性输送。Carrette和合作者(1995)证明,在活动性克罗恩病患者中,消化菌群的代谢活性(通过粪便糖苷酶的活性评估)降低。14例克罗恩病活动性患者粪便中偶氮还原酶活性为健康受试者的20%,同样,患者在厌氧条件下培养的粪便匀浆中- d -葡萄糖苷酶和- d -葡萄糖苷酶活性也降低。这些数据可能反映了大肠高运动和相关的腹泻,导致结肠内的细菌量降低,并可能导致活动性回结肠和绞痛克罗恩病靶向机制的治疗失败。

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